フランシスコ会のこの大聖堂の厳粛な内部は、さまざまな色合いの大理石で活気づけられた壮大なネオゴシック様式のファサードの後で衝撃的です。ほとんどの訪問者はミケランジェロ、ガリレオ、ギベルティの墓を見に来ますが、祭壇の右側の礼拝堂にあるジョットのフレスコ画こそが真のハイライトです。この大聖堂は、1294年から1385年の間にアルノルフォ・ディ・カンビオによって設計され、1258年にフランス国王ルイ9世が寄贈した聖十字架の破片にちなんで名付けられました。
フレスコ画のある礼拝堂のいくつかは、他の礼拝堂よりもはるかによく保存されています。ジョットの洗礼者ヨハネを描いた壁画は、ペルッツィ礼拝堂（1310-20年）の作品は特に状態が悪い。隣の1320年から1328年の間に描かれた作品はバルディ チャペル聖フランチェスコの生涯を描いたフレスコ画は、より良好な状態にある。ジョットの助手であり、最も忠実な弟子であったタッデオ・ガッディは、近くのバロンチェッリ チャペル（1328–38）聖母マリアの生涯の場面を描いた作品。
タッデオの息子アニョーロが描いたカステラーニ礼拝堂（1385）には聖ニコラスの生涯を描いたフレスコ画があり、祭壇上のフレスコ画も手掛けました。
翼廊の礼拝堂からはミケロッツォが設計した出入り口が廊下に通じており、そこから聖具室（聖具室）は、タッデオ・ガッディのキリスト磔刑のフレスコ画がある魅惑的な14世紀の部屋です。入って左手には、アンドレア・デッラ・ロッビア作の15世紀後半のガラス張りのテラコッタ製キリストの胸像が飾られていますが、木製の天井から吊るされたチマブーエ作の大きな木製の十字架（1288年頃）のせいで、その胸像は影に隠れがちです。1966年の洪水でサンタ・クローチェ教会が4メートル以上の水に浸かった際、被害を受けた多くの貴重な芸術作品の1つであるこの十字架は、修復に10年を要し、それ以来、この街を襲った大惨事とその後の復興の象徴となっています。
次の部屋、教会の書店からは、レザースクールバッグが作られる様子を見学でき、完成品を購入できる革の学校です。
廊下の端にはメディチ礼拝堂アンドレア・デッラ・ロッビアによる、2 色の美しい艶出しテラコッタの祭壇画があります。ここは、ガリレオが 1642 年に亡くなってから、1737 年に大聖堂の身廊に再埋葬される手配が最終的に整うまで、ガリレオが最初に埋葬された場所です。祭壇の左側の小さな部屋には、この科学者の胸像と、彼の最初の墓があった場所を示す銘板があります。
礼拝堂を出て教会に戻り、正面玄関の反対側にある「Uscita」（出口）の標識に従って進むと、1446年に亡くなる直前にブルネレスキが設計した大聖堂の静かな2つの回廊にアクセスできます。彼の未完成のパッツィ礼拝堂第一回廊の端の左側にあるこの教会は、調和のとれたラインと、ルカ・デッラ・ロッビア作の控えめなテラコッタの使徒メダリオンで知られ、ルネッサンス建築の傑作です。この教会は、1478 年のパッツィ家の陰謀で滅ぼされた裕福な銀行家一族のために建てられましたが、彼らが使用することは一度もありませんでした。パッツィ家の陰謀とは、教皇の支持者がロレンツォ・イル・マニフィコとメディチ家打倒を企てた事件です。
2つ目の回廊に進むと、ガラスの扉がギャラリーに通じており、さまざまな芸術作品が展示されています。セナクル15世紀には150人のフランシスコ会修道士が食事を共にした食堂があり、20世紀には倉庫に商品が保管され、1966年には洪水が5メートルの高さに達した。タッデオ・ガッディの見事な最後の晩餐（1334–56）フレスコ画は奥の壁一面を埋め尽くし、ジョルジョ・ヴァザーリの壮大な最後の晩餐（1546年）が注目を集めています。少なくとも12時間洪水に浸かっていたため、ひどく損傷したこの油絵は、50年にわたる修復を経て、2016年にようやくサンタ・クローチェ教会に戻されました。
