西半球最古のこの大聖堂の最初の石は、偉大な探検家の息子であるディエゴ・コロンブスによって 1514 年に据えられました (父と息子の遺灰はかつて礼拝堂の地下室にあったとされています)。しかし、建設は 1521 年に初代司教アレハンドロ・ジェラルディーニが到着するまで開始されませんでした。その時から 1540 年まで、多数の建築家が教会と隣接する建物の建設に携わりました。そのため、丸天井はゴシック様式、アーチはロマネスク様式、装飾はバロック様式となっています。
計画されていた鐘楼がどのようなものだったかは誰にもわかりません。資金不足により建設は中止され、間違いなく街の素晴らしい景色が望めるはずだった尖塔は結局建てられませんでした。
現在の大聖堂の内部は、1586 年にこの街を襲撃した際に大聖堂を拠点として利用したドレークとその海賊団のせいで、元の姿とは大きく異なっています。海賊団は持ち帰れる貴重品はすべて盗み、出発前に教会を徹底的に破壊しました。
大聖堂の最も印象的な特徴は、見事なアーチ型の天井と 14 の内部礼拝堂です。肩や脚を露出することは禁止されていますが、体を覆う必要がある人にはショールが用意されています。
サントドミンゴの住民は、自分たちの大聖堂が西半球で最初のものだと言いたがりますが、実際にはメキシコシティに1524年から1532年の間に建てられました。その大聖堂は40年間存在していましたが、1573年に取り壊され、堂々としたメトロポリタン大聖堂に置き換えられました。
敷地の南東隅にある入口で購入するチケットには、さまざまな言語で利用できるオーディオガイドが含まれています (オーディオガイドなしの場合は RD$50)。毎日のミサは、月曜日から土曜日は午後 5 時、日曜日は正午と午後 5 時に行われます。